Клеточные системы защиты целостного организма и отдельных его систем

.

Функциональная значимость рассмотренных молекулярных механизмов защиты и репарации определяется их способностью защищать внутриклеточные структуры от эндогенных и экзогенных повреждающих воздействий. Другой класс защитных механизмов предназначен для защиты не только (и может быть, не столько) клеток и тканей, где они локализованы и функционируют, но и всего организма в целом. Такие механизмы изучают уже давно, и некоторые из них широко известны. Поэтому здесь будет рассказано о них кратко, и в основном о тех их свойствах, которые необходимы для понимания биологических основ жизнестойкости организма. Особое внимание будет обращено на взаимосвязь в работе различных защитных систем.

а) Защитные функции центральной нервной системы и гистогематических барьеров
Целый ряд систем организма осуществляет защитные функции. О такой функции (например, нервной системы) И. М. Сеченов еще в прошлом веке писал: «Действие регуляторов (имеются в виду элементы нервной системы. — М. В.) должно быть согласовано с интересами организма в смысле обеспечения анатомической и физиологической сохранности тела».
В отдельный класс физиологических механизмов защиты можно выделить барьерные механизмы, регулирующие переход различных веществ из крови во внутреннюю среду клеток и тканей. Эти барьерные механизмы, открытые советским физиологом академиком Л. С. Штерн, были названы ею гистогематическими. (Их называют также сосудисто-тканевыми.)
Среди них для организма особое значение имеет кровемозговой, или гематоэнцефалический, барьер, который не только регулирует динамическое постоянство состава внутренней среды мозга, но и защищает его от ненужных физиологически активных или тем более токсических веществ, вирусов, микробов. После гематоэнцефалического наиболее надежным считается гематотестикулярный барьер. Как видно из названия, это система защиты мужских половых клеток, содержащихся в семенниках (тестикулах). И в то же время этот механизм защиты (стенки сосудов, собственно оболочка семенных канальцев и т. д.) выполняет регуляторные функции. Интересно, что капилляры семенников и по ультраструктуре близки к капиллярам мозга.
Между кровью матери и плодом также существует барьер — плацентарный, который и регулирует переход веществ, необходимых плоду, и обладает защитной фракцией.
Защитные физиологические механизмы нарушаются в процессе старения, и эти нарушения имеют существенное значение. Еще несколько десятилетий назад студентам медвузов в качестве одного из основных фактов в пользу нервизма (учения об определяющей роли центральной нервной системы в регуляции всех функций организма) приводили следующие результаты, полученные И. П. Павловым и его учениками. Если центральная нервная система собак перевозбуждалась и развивалось состояние, во многом моделирующее состояние невроза у человека, то у животных разбивались признаки преждевременного старения. Этот факт означает, что нарушение тормозных процессов в головном мозге может иметь существенное значение в старении.
Примеров, подтверждающих это, можно было бы привести еще целый ряд. Но мы не будем подробно рассматривать изменения при старении защитной функции нервной системы и барьерных физиологических механизмов, так как это уже область скорее не биологических, а физиологических основ старения. Тем не менее отметим, что, как неоднократно подчеркивали отечественные физиологи (например, И. А. Аршавский, Н. Г. Кассиль, В. В. Фролькис), изменение в процессе старения регуляторных и защитных физиологических систем — очень важная и не во всем еще изученная проблема. А физиолог Л. А. Росин в своей книге «Регуляция функций» (М., Наука, 1984) подчеркнул, что проблема регуляторных и защитных механизмов (о тесной связи двух функций говорилось выше) в возрастном аспекте еще ждет систематического исследования.

б) Иммунологическая система защиты
Переходя к клеточным механизмам защиты, прежде всего назовем наиболее известную защитную систему — иммунологическую.
Иммунологическая защита осуществляется различными классами лимфоцитов, из которых Т-лимфоциты в основном ответственны за клеточный иммунитет — «узнавание» мутантных клеток или клеток, пораженных вирусами, а В-лимфоциты участвуют в синтезе антител. Отдельные классы лимфоцитов составляют моноциты, дифференцирующиеся в макрофаги. Кроме того, в каждом классе лимфоцитов различают несколько форм. Например, среди Т-лимфоцитов имеется по крайней мере три подкласса, о функции которых свидетельствует и их название. Это Т-киллеры («убийцы»), разрушающие измененные клетки в результате прямого контакта с ними; Т-хелперы («помощники»), помогающие другим лимфоцитам осуществлять их функции, и Т-супрессоры тормозящие активность других лимфоцитов и тем самым участвующие в регуляции иммунологических реакций. Описаны и такие формы Т-лимфоцитов, которые тормозят активность Т-лимфоцитов-супрессоров. Но у последних существуют свои «анти»-контр-анти-Т-супрессоры. Сеть межклеточных (непосредственных и дистантных) взаимодействий, составляющих иммунологические реакции, очень сложна (их анализу посвящены фундаментальная монография Б. Д. Брондза (Москва, 1987), ранее изданная книга академика Р. В. Петрова «Иммунология» (М., 1982). Многочисленны и механизмы нарушения иммунитета при старении. Выше мы рассматривали роль в старении нарушения межклеточных взаимодействий. Так вот, изменение межклеточных взаимодействий, как было выяснено в последние годы, очень существенно в механизмах нарушения иммунитета. Центральным звеном в механизмах этих взаимодействий является активация деления одних лимфоцитов под влиянием химических факторов, синтезируемых другими клетками. Уже давно было установлено, что один из характерных признаков Т-лимфоцитов, выделенных из крови старых людей, — снижение их способности реагировать на активаторы их клеточного деления (митогены) в культуре клеток. Правда, сначала снижение способности Т-лимфоцитов и активация под влиянием митогенов были открыты при исследовании веществ растительного происхождения, но теперь внимание иммунологов и биогеронтологов сосредоточено на изучении лимфокинов — факторов роста, выделяемых лимфоцитами.
Так, обнаружено снижение с возрастом интенсивности синтеза лимфокина интерлейкина-2. Этот факт позволяет понять по крайней мере одну из причин установленного ранее снижения при старении количества Т-клеток и их активности. Ведь под влиянием интерлейкина-2 происходит активация Т-клеток.
Исходя из того что ряд иммунологических изменений при старении обусловлен нарушением способности лимфоцитов синтезировать лимфокины, группа американских иммунологов (М. Л. Томан и Вильям О. Вейгл, 1985) попыталась даже восстановить некоторые нарушенные при старении иммунологические функции с помощью интерлейкина-2. Согласно их данным, клетки старых мышей образуют это вещество в количестве в 5-10 раз меньшем, чем клетки молодых взрослых мышей. В этих опытах в качестве индукторов интерлейкина-2 использовали митогены или аллоантиген; было показано, что описанный дефект связан вероятно, с нарушением функции Т-лимфоцитов — продуцентов его, а также с ранее установленными явлениями уменьшения при старении реактивности клеток к митогенам и реакции гуморального и клеточного иммунитета. Простое добавление в среду интерлейкина-2 восстанавливало ряд иммунологических реакций лимфоцитов.
В развитии патологических изменений в глубокой старости могут иметь значение молекулярно-клеточные изменения, аналогичные тем, которые обнаружены у старых мышей различных линий в течение нескольких дней, предшествующих их «спонтанной» гибели. В частности, в этот промежуток времени значительно повышается аутореактивность лимфоцитов к сингенным фибробластам и регистрируется повышенная цитотоксичность их естественных киллеров. Это сочетается с увеличением гибели и самих лимфоцитов. Таким образом, обнаруживается прямая корреляция между активацией программы спонтанной гибели лимфоцитов и программой саморазрушения организма посредством инактивации клеток цитотоксическими лимфоцитами. Результаты анализа 25-летнего лонгитудиального (т. е. в течение жизни обследуемых) исследования возрастных изменений в организме взрослых людей, проведенного Национальным институтом старения США, показывают: к числу наиболее существенных из этих изменений нужно отнести нарушения функций Т-лимфоцитов-хелперов.
Однако при старении наблюдается и увеличение количества лимфоцитов определенных категорий. Так, с помощью моноклональных антител и автоматического разделителя («сортировщика») лимфоцитов периферической крови обнаружено возрастание величины одной из субпопуляций Т-лимфоцитов у пожилых людей по сравнению с молодыми. Эти изменения, вероятно, имеют значение в снижении жизнеспособности организма при старении, поскольку такие же изменения состава лимфоцитов наблюдаются и у молодых людей, страдающих болезнью Дауна, относимой к синдромам ускоренного старения.
Имеются и другие данные, свидетельствующие о существовании компенсаторных изменений в защитных механизмах и на клеточном уровне. Так, были исследованы различные подклассы лимфоцитов из периферической крови двух групп людей в возрасте 22–36 и 76–96 лет. У людей преклонного возраста было обнаружено почти двукратное увеличение естественных киллеров, селективно убивающих опухолевые клетки. В цитотоксическом тесте активность лимфоцитов против опухолевых клеток пожилых людей также была больше активности лимфоцитов молодых людей. Активность же лимфоцитов, относимых к Т-классу, при старении в согласии с данными других работ была сниженной.
Следовательно, увеличение числа естественных киллеров при старении может быть процессом, компенсирующим возрастное снижение функций иммунной системы, которую обеспечивают Т-лимфоциты. Выяснить правильность этого предположения можно, определив, не предшествует ли такое снижение возрастанию числа естественных киллеров.
Изменение функций Т-лимфоцитов при старении служит причиной нарушения не только тех иммунологических реакций, которые определяются самими Т-клетками. Согласно сообщению Перраса Хаузмана с сотрудниками из лаборатории геронтологии отдела медицины Корнеллского университета, наблюдаемое при старении значительное увеличение аутоантител, уменьшение синтеза антител лимфоцитами в культуре клеток или в организме связаны и с нарушением баланса регуляторных Т-клеток. Молекулярной основой таких нарушений может быть изменение рецепторов различных классов и субпопуляций лимфоцитов.
Важное уточнение относительно возрастных изменений функций лимфоцитов: например, по данным только что упомянутой группы авторов, такие нарушения в процессе старения наблюдали обычно при исследовании только лимфоцитов периферической крови, но не лимфоцитов, полученных из костного мозга или лимфоузлов. Такая закономерность может быть сопоставлена с ролью нейрогуморальных механизмов защиты в нарушении иммунологической защиты при старении. Все эти данные — неоспоримое свидетельство взаимосвязи между изменениями иммунологической системы защиты и теми системами, которые были рассмотрены ранее.
Читателю, которого больше интересуют практически аспекты рассматриваемых проблем, поясню: сказанное здесь означает, что частые и длительные стрессы (психологические) могут нарушить иммунологическую защиту или ускорить снижение этой защиты с возрастом.
Количество данных о том, что между функциями центральной нервной системы и иммунологической существует сложное взаимодействие, в последние годы нарастает, можно сказать, лавинообразно. В этом взаимодействии участвует и эндокринная система. Исследование роли таких взаимодействий в возрастном нарушении функции той или иной из систем несомненно — один из важнейших подходов для понимания механизмов старения каждой из этих систем и всего организма в целом.
Однако одновременно это, по-моему, и один из плодотворных подходов для понимания механизмов регуляции функций организма, особенно его иммунологической защиты. Дело в том, что связь между защитными и регуляторными функциями обнаруживается при рассмотрении не только центральной нервной системы или гематоэнцефалического или плацентарного барьера, но и при анализе иммунологической системы. Кстати, роль нарушения «тройного взаимодействия» (функций головного мозга, гематоэнцефалического барьера и иммунологической системы) в старении может состоять, например, в следующем. У молодых организмов головной мозг защищен гематоэнцефалическим барьером таким образом, что в нем «не разыгрываются» иммунологические процессы. Но если при старении функции такого барьера нарушаются, это приводит к синтезу аутоантител против нервных клеток, а следовательно, и к нарушению функций головного мозга.
Другое свойство защитных систем — постоянное функционирование. Это касается не только иммунологической системы. Другие защитные механизмы также работают постоянно, а не только «в особых условиях». Правда, в специальной физиологической литературе высказывалось мнение, что защитная функция в здоровом организме практически не проявляется — она «включается» только в экстремальных условиях. Факты, приведенные ранее, а также те, что будут описаны в следующем разделе, показывают, что это не так.

Комментирование и размещение ссылок запрещено.

Обсуждение закрыто.